靶点发现

        目前FDA批准的药物所针对的靶点仅有约800个，存在大量已知疾病相关靶点“无药可及”。“无药可及”靶点指的是通过传统手段难以靶向而又极具临床意义的治疗靶点，随着基础研究和新技术的进步，SHP2和KRAS等这些传统意义上被认为是“不可成药”的靶点正在不断被攻克，甚至日渐发展成为当下最热门的靶点。 从大规模小分子库出发，通过各种不同的筛选技术平台，针对感兴趣蛋白质靶点进行先导化合物发现，是 “first-in-class”类药物研发的主要策略之一。但目前，大多数的药物筛选技术都是以纯蛋白作为实验体系。靶点蛋白质在表达纯化过程中会遇到很多问题，比如表达体系不好选择，纯度难以提高，结构和活性难以保持等，这些挑战对于膜蛋白相关靶点尤其突出。因此，第一步靶标蛋白的纯化和制备经常成为了药物发现的“卡脖子”环节。

        化学蛋白质组学技术的问世革命性地将药物发现从纯蛋白体系带入了活细胞体系。以共价药物先导化合物发现为例，从结构多样的分子库出发，在活细胞水平给予小分子处理，确保蛋白质均处于自然活性状态，之后借助于生物活性探针，利用基于活性的蛋白质组学分析技术（activity-based protein profiling，ABPP）捕捉分析每个小分子与靶点蛋白质的结合能力，构建小分子与蛋白质相互作用网络数据库。